Dr. Eva Brilstra, klinisch geneticus, Universitair Medisch Centrum Utrecht:

Nieuwe mutaties

Bij de meeste kinderen met het Dravetsyndroom vinden we - met DNA-onderzoek - een mutatie (ziekteveroorzakende verandering) in het zogenaamde SCN1A-gen. Als bij het kind een mutatie is aangetoond, onderzoeken we vervolgens ook bij de ouders het SCN1A-gen. In 95% van de gevallen vinden we de mutatie bij de ouders niet terug. De conclusie is dan dat de mutatie zeer waarschijnlijk ‘de novo’ is ontstaan. Dit wil zeggen dat er een nieuwe mutatie (oftewel een spontane mutatie) is opgetreden in de zaadcel of de eicel van één van de ouders (of één van de voorlopers daarvan), waaruit het kind is voortgekomen. Als de bevruchte eicel vervolgens gaat delen, wordt het DNA steeds gekopieerd. Alle cellen die zo ontstaan, bevatten de SCN1A-mutatie.

Het optreden van nieuwe mutaties is niet ongewoon. Deze toevallige veranderingen in het DNA spelen volgens de leer van Darwin zelfs een belangrijke rol bij de evolutie. Treedt echter zo’n nieuwe mutatie op in een belangrijk ziektegen, dan kan dit nadelige gevolgen hebben voor de ontwikkeling of voor de gezondheid. Mutaties in het SCN1A-gen leidend tot het Dravetsyndroom zijn daar een voorbeeld van.

DNA-onderzoek bij het ongeboren kind

Heeft u een zoon of dochter met het Dravetsyndroom op basis van een de novo mutatie, en heeft u een kinderwens? Dan is het mogelijk om tijdens een volgende zwangerschap DNA-onderzoek te laten verrichten bij het ongeboren kind. Er is namelijk een kleine kans van maximaal 1% dat het kind toch ook de SCN1A-mutatie heeft die eerder bij broer of zus is aangetoond. Dit vanwege de mogelijkheid van kiembaanmozaïcisme.

Wat is Kiembaanmozaïcisme?

Kiembaanmozaïcisme wil zeggen dat de SCN1A-mutatie niet in alle lichaamscellen aanwezig is, maar wel in meerdere geslachtscellen (eicellen of zaadcellen). De betreffende ouder heeft zelf geen ziekteverschijnselen en de verandering in het DNA wordt niet in het bloed aangetroffen. Maar de erfelijke aanleg kan wel aan meerdere kinderen worden doorgegeven.

De kans dat binnen een gezin meerdere kinderen Dravetsyndroom zullen hebben op basis van kiembaanmozaïcisme, is zeer klein. De kleine kans op herhaling moeten ouders dan ook afwegen tegen de risico’s die samenhangen met het verrichten van DNA-onderzoek tijdens de zwangerschap.

Ouder óók SCN1A-mutatie?

In vijf procent van de gevallen wordt bij één van de ouders van een kind met het Dravetsyndroom de SCN1A-mutatie ook aangetoond. Meestal heeft de betreffende ouder ook epilepsie (gehad). Vaak is het beloop van de epilepsie bij deze ouders milder dan meestal het geval is bij het Dravetsyndroom. Voor het verschil in ernst van de epilepsie bij de ouder en het kind zijn verschillende verklaringen mogelijk.

• Ten eerste kan er sprake zijn van variabele expressie. Dit wil zeggen dat dezelfde SCN1A-mutatie bij verschillende personen tot een wisselende ernst van de epilepsie leidt. Naast de SCN1A-mutatie bepalen ook andere (erfelijke) factoren hoe ernstig de epilepsie is.
• Een tweede mogelijkheid is dat bij de ouder de SCN1A-mutatie niet in alle cellen aanwezig is, maar in een deel van de cellen. Dit wordt mozaïcisme genoemd. Omdat de ouder epilepsie heeft en de mutatie ook aangetoond kan worden in bloed, beperkt het mozaïcisme zich bij de betreffende ouder niet tot de eicellen of zaadcellen zoals het geval is bij kiembaanmozaïcisme, maar is in een veel groter deel van alle cellen aanwezig. Omdat bij het kind in alle cellen de mutatie aanwezig is, is bij hem of haar de epilepsie ernstiger dan bij de ouder.

Wordt met DNA-onderzoek bij één van de ouders de SCN1A-mutatie aangetoond? Dan geldt voor eventuele volgende kinderen een kans van (maximaal) 50%, oftewel één op twee, om ook de SCN1A-mutatie te krijgen. Ouders kunnen dan kiezen voor prenatale diagnostiek of preïmplantatie genetische diagnostiek.

Prenatale diagnostiek

Voor prenataal DNA-onderzoek wordt bij een zwangerschapsduur van 11 tot 13 weken een vlokkentest gedaan. Hierbij wordt met een prik door de buikwand of via de vagina wat materiaal van de moederkoek afgenomen waarin vervolgens DNA-onderzoek plaatsvindt. Aan dit onderzoek is een risico verbonden van ongeveer 0,3 procent (1 op 300) op een miskraam.

Mocht blijken dat het kind de SCN1A-mutatie heeft, dan kunnen ouders besluiten de zwangerschap af te breken.

Preïmplantatie genetische diagnostiek

Bij preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD) vindt er DNA-onderzoek plaats in het embryo, vóór de innesteling in de baarmoeder. Hiervoor worden meerdere embryo’s (reageerbuisbaby’s) tot stand gebracht met behulp van ICSI. Met ICSI (Intracytoplasmic sperm injection) worden meerdere eicellen buiten het lichaam bevrucht door een zaadcel die in de eicel wordt ingebracht. Deze eicellen zijn verkregen door een prik in de eierstokken.

Na de bevruchting gaat het embryo delen. Op de derde dag worden er van het embryo een à twee cellen afgenomen. In deze cellen wordt met DNA-onderzoek gekeken of het embryo de SCN1A-mutatie heeft. Een embryo waarbij de SCN1A-mutatie niet is aangetoond, wordt teruggeplaatst in de baarmoeder.